于并没有屈服，八月二十日(10月3日)又创刊《民吁日报》。他改“呼”为“吁”，少了两点，象征已去双眼。但他顽强地表示，即使双眼被挖，仍要为民吁天。当时，因自己不便公开露面，乃以范光启为社长，但他仍是该报的实际主持人。不久，租界又以该报报道朝鲜爱国志士安重根刺杀伊藤博文的文章“有损中日邦交”为借口，再次将于拘捕。11月19日，又查封了《民吁日报》，并不准报社原来的机器再印刷报纸。于出狱之后，计划办一规模更大的报纸。在爱国人士沈缦云等人资助下，宣统二年九月初九(1910年10月11日)，以于为社长的《民立报》问世。由于有宋教仁、王无生、景耀月、刘觉民、张季鸾、范光启、谈善吾等一批骨干的帮助、支持，《民立报》成为当时国内发行数量最大的报纸。于以“骚心”为笔名，在《民立报》先后发表300多篇文章，对清王朝的统治进行了猛烈的抨击;这些文章也感动和激励了一代学子。毛泽东曾说：“我在长沙第一次看到的报纸《民立报》，是一份民族革命的日报，这报是于右任先生主编的。”(斯诺：《西行漫记》第115页)。
武昌起义爆发后，孙中山从国外回到上海，首先到民立报馆会见于，并题“戮力同心”四字，嘉勉于及《民立报》对辛亥革命的贡献。南京临时政府成立，于被任命为交通部次长。1912年春孙中山辞职，于亦辞职，回上海继续办报。“二次革命”失败，《民立报》被查封，于避居日本，从事反袁斗争。
袁世凯死后，陕西爆发了反对陈树藩的斗争。1918年1月，胡景翼、曹世英、刘觉民等人在三原树陕西靖国军旗，请于回陕主持。8月，于回陕就任陕西靖国军总司令，指挥这支武装坚持四年有余，成为北方地区唯一响应孙中山护法运动的军事、政治力量。1922年5月陕西靖国军解体，于于当年8月到上海向孙中山汇报了陕事经过，并协助孙中山进行中国国民党的改组工作。此时，东南高等师范专科学校学生驱逐了不称职的原校长，请于出任校长。于接受邀请，建议把校名改为上海大学。1922年10月23日，上海大学成立，于到校讲话，宣布就职。翌年4月，李大钊到上海，任该校讲座教授，并推荐邓中夏、瞿秋白到上海大学协助办校。在于和邓中夏、瞿秋白、叶楚伧、邵力子、刘觉民等人的努力下，上海大学很快成为第一次国共合作时期在国内很有影响的一所大学。
1924年1月，于出席中国国民党一大，提出了国共两党“合则两益，离则两损”的著明论断，被选为中央执行委员。10月，北京政变成功，冯玉祥、胡景翼等邀请孙中山、于右任、刘觉民等人北上。12月31日，孙中山抱病到京。 不久， 命于和汪精卫等组成国民党中央北京政治委员会，处理北方国民党事务。1925年，国民政府在广州成立，于被选为国民政府委员。12月，段祺瑞改组国务院，特任于为内务总长，于坚辞未就。192 6年1月，中国国民党二大会上，于继续当选为中央执行委员。
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